让国产抗肿瘤创新药“冲出国门、走向世界”，是许多中国科学家和医生不懈努力的目标，奇点糕也非常希望看到越来越多的佼佼者，但直接登上《柳叶刀》这座业界高峰？这真的超出了奇点糕最大胆的设想。

但这一天真就来了！近期发表在《柳叶刀》上的重磅临床研究FRESCO-2结果显示：小分子抗血管生成类靶向药呋喹替尼，在化疗难治性晚期结直肠癌（CRC）的治疗中再获成功，可使患者死亡风险下降34%（HR=0.66）[1]！

【资料图】

晚期CRC后线治疗至今仍是临床上的棘手难题，可用药物在国内外都非常有限，而FRESCO-2这项全球性研究的成功，将力推呋喹替尼走向更广阔的舞台，为广大患者提供新的治疗可能性。

《柳叶刀》官网截图

其实早在2018年，基于治疗我国患者的关键临床研究FRESCO阳性结果，呋喹替尼就在国内获批了晚期CRC三线治疗的适应证，当时奇点糕们就对登上JAMA的研究论文[2]，以及呋喹替尼的独特优势进行了深度剖析。

奇点糕也顺便给大家refresh一下记忆：简单来说，呋喹替尼是一种主要靶向VEGFR1-3，以抑制肿瘤新生血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物，在FRESCO研究中使我国晚期CRC患者的死亡风险较安慰剂组下降了35%。

不过FRESCO研究只纳入了我国患者，要想让呋喹替尼走上国际化之路，就需要入组患者更具代表性的全球研究来获得更广泛的认可，横跨四大洲、涉及14个国家（主要在美国、欧洲、日本及澳洲开展）的FRESCO-2研究由此启动。

FRESCO-2研究入组的化疗难治性晚期CRC患者，是指已使用所有获批的细胞毒性化疗药物（含奥沙利铂、氟尿嘧啶及伊立替康的化疗）及靶向治疗后病情仍进展，或不能耐受瑞戈非尼/曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）治疗的患者，这部分患者当前也无法被免疫治疗所惠及（仅获批用于MSI-H/dMMR人群）。

共有691例患者被纳入研究，入组按2:1比例被分至呋喹替尼治疗组（5mg QD）或安慰剂组，其它设计则与典型的随机对照临床试验相符，研究主要终点为总生存期（OS），无进展生存期（PFS）为关键次要终点。

FRESCO-2研究设计简图

此前在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，FRESCO-2研究的主要分析结果就作为重磅研究摘要（LBA）之一初步揭晓，本次登顶《柳叶刀》的数据也显示：

在主要终点OS方面，中位随访时间达11.3个月时，呋喹替尼组患者中位OS为7.4个月，安慰剂组为4.8个月，呋喹替尼显著延长了2.6个月的中位OS，使患者死亡风险下降34%。

OS曲线图

次要终点无进展生存期（PFS）分析显示，呋喹替尼组患者中位PFS为3.7个月，较安慰剂组的1.9个月同样显著延长（HR=0.32, P<0.0001），且OS与PFS亚组分析均提示，各亚组患者均能从呋喹替尼治疗中显著获益。

此外在疾病控制率（DCR）上，呋喹替尼组的55%也显著高于对照组的16%。呋喹替尼的治疗安全性则与预期一致，未发现新的安全性信号，治疗组患者的用药时间也比安慰剂组更长（3.1个月/1.8个月），提示耐受性整体尚可。

值得一提的是，FRESCO-2研究入组患者既往系统性治疗的中位数为4，且90%以上的患者已接受过TAS-102治疗，近一半的患者（48%）使用过瑞戈非尼，意味着呋喹替尼实际作为了三线或三线以上治疗，面对的挑战比FRESCO研究更大。

不畏艰险、取得佳绩，无疑让FRESCO-2研究的成功更为闪耀，呋喹替尼也足以作为尝试“出海”的先行者，给后来者们提供许多启示和经验，奇点糕希望能够在未来，看到更多来自国产抗肿瘤创新药的高质量临床研究！

参考文献：

[1]Dasari A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study[J]. The Lancet, 2023.

[2]Li J, Qin S, Xu R H, et al. Effect of fruquintinib vs placebo on overall survival in patients with previously treated metastatic colorectal cancer: the FRESCO randomized clinical trial[J]. JAMA, 2018, 319(24): 2486-2496.